top of page

ปัจจัยอะไรที่ผลักดันความแก่ชรา?

Updated: Jan 29




ปัจจัยอะไรที่ผลักดันความแก่ชรา?
ปัจจัยอะไรที่ผลักดันความแก่ชรา?

การอักเสบเรื้อรังที่เกิดจากเซลล์ชรา/เสื่อมสภาพ ทำให้ NAD+ ลดน้อยลง นำไปสู่ความผิดปกติของอวัยวะ ที่มีลักษณะเฉพาะของการแก่ชราและโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ


Key Points: 


  • ปริมาณ NAD+ ที่ลดลงตามอายุ ส่วนใหญ่เป็นผลจากการกระตุ้นการทำงานของ CD38 ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ถูกกระตุ้นด้วยกระบวนการอักเสบที่เกิดจากเซลล์ชราภาพ ซึ่งเป็นเซลล์ที่ไม่เติบโตหรือแบ่งตัวอีกต่อไป

  • ในวงจรการส่งต่อ การลดลงของ NAD+ โดย CD38 ทำให้เกิดการแพร่กระจายของเซลล์ชราภาพและการอักเสบมากขึ้น 

  • การหยุดวงจรนี้ สามารถป้องกันโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุได้ แต่ต้องอาศัยความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับพื้นฐานของการสูงวัย



จากการวิจัยศึกษาพบว่า การอักเสบเรื้อรังกลายเป็นปัจจัยสำคัญของโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ อย่างไรก็ตาม บทบาทของการอักเสบในฐานะตัวกลางระหว่าง 2 ปัจจัยที่สำคัญ นั่นคือการชราภาพและ NAD+ ที่ลดลง เซลล์ที่เสื่อมสภาพ/ชราสภาพ (เซลล์ที่หยุดการเจริญเติบโตและการแบ่งตัว) เป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้เกิดการอักเสบเรื้อรังที่เกี่ยวข้องกับอายุ โดยการกระตุ้นให้เกิดการอักเสบ เซลล์ชราภาพจะเริ่มวงจรที่นำไปสู่การสูญเสีย NAD+ วงจรนี้จะลุกลามจนไม่สามารถควบคุมได้ เนื่องจาก NAD+ ที่ลดลงจะไปกระตุ้นเซลล์ที่แก่ชราให้มากขึ้น ตัวการสำคัญของวงจรอุบาทว์นี้คือ CD38 ซึ่งเป็นเอ็นไซม์ที่จะสลาย NAD+ ทำให้ NAD+ ลดน้อยลง


ดังนั้นการทำความเข้าใจว่า กลไกนี้มีความสัมพันธ์กับความชราได้อย่างไร จะช่วยให้นักวิทยาศาสตร์วิจัยและพัฒนาแนวทางในการป้องกันและรักษาโรคต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับอายุได้ 



ปัจจัยอะไรที่กระตุ้นให้เกิดความแก่ชรา?  


นักวิทยาศาสตร์คิดว่า การเสื่อมภาพเกิดขึ้นจากเซลล์ ที่เป็นกลไกในการป้องกันไม่ให้เซลล์ที่ได้รับความเสียหายทางพันธุกรรม (ที่อาจเป็นสาเหตุให้เกิดมะเร็ง) แพร่กระจายออกไปได้ ตัวอย่างเช่น เนื่องจากมะเร็งมักเกิดจากการกลายพันธุ์ใน DNA ของเรา ซึ่งนำไปสู่การเจริญเติบโตและการแบ่งตัวของเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้ การเสื่อมภาพ จึงถูกกระตุ้นให้ทำงาน เพื่อหยุดการแพร่กระจายของเซลล์ที่มีข้อผิดพลาดทางพันธุกรรมเหล่านี้


อย่างไรก็ตาม การชราภาพมีหลายประเภท ขึ้นอยู่กับชนิดของเนื้อเยื่อและตัวกระตุ้น/ตัวทำให้เครียด เซลล์สามารถเกิดความเครียดได้หลายวิธี แต่ความเครียดของเซลล์ ที่ดูเหมือนจะเป็นตัวการสำคัญของการชราภาพของเซลล์คือ ความเสียหายของ DNA


ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมทุกประเภท เช่นรังสี UV, สารพิษ, การสะสมของโลหะ และแม้แต่สารเคมีในอาหารที่เรากินและอากาศที่เราหายใจ ก็สามารถสร้างความเสียหายให้กับ DNA ของเราได้ 



ตัวขับเคลื่อนความชราภาพ
ตัวขับเคลื่อนความชราภาพ

Wiley and Campisi, 2021 | Nature Metabolism - ตัวขับเคลื่อนความชราภาพ มีหลายปัจจัยที่สามารถกระตุ้นให้เซลล์เสื่อมสภาพได้ ซึ่งรวมถึงความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย, ระดับออกซิเจนที่สูง, การกำจัดเศษชิ้นส่วนในเซลล์ (Autophagy), ระดับน้ำตาลในเลือดสูง (Hyperglycemia), การสูญเสีย NAD+ และการสะสมของโลหะ ในทางกลับกัน การชราภาพนำไปสู่การสูญเสีย NAD+ และโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุด้วยเช่นกัน



ความแก่ชราช่วยจุดชนวนการอักเสบ  


เมื่อเซลล์ชราภาพถูกกระตุ้นและเริ่มมีมากขึ้นตามอายุ วงจรที่เลวร้ายก็เริ่มต้นขึ้น แม้ว่าเซลล์เสื่อมสภาพจะมีประโยชน์ โดยมีบทบาทที่สำคัญในการพัฒนาของตัวอ่อน, การสมานแผล และการซ่อมแซมเนื้อเยื่อ แต่เซลล์พวกนี้อาจเป็นอันตรายต่อการแก่ชราได้ เซลล์แก่ชราจะมีสารที่ช่วยปกป้องพวกมันจากการตายของเซลล์ ดังนั้นพวกมันจึงสร้างเพิ่มขึ้นเมื่อเราอายุมากขึ้น การที่เซลล์ชราภาพสามารถหลีกเลี่ยงการทำลายตัวเองได้นั้น เป็นเรื่องอันตรายอย่างยิ่ง เพราะพวกมันจะกำหนดทิศทางของการตอบสนองต่อการอักเสบอย่างต่อเนื่อง โดยการหลั่งโมเลกุลส่งสัญญาณที่ส่งเสริมการอักเสบ นั่นคือ SASP


เมื่อเซลล์เสื่อมสภาพสะสมมากขึ้นตามอายุ การอักเสบก็จะเพิ่มมากขึ้นเรื่อยๆ อาจเป็นไปได้ว่า การอักเสบที่เกิดจากเซลล์เสื่อมสภาพ จะเป็นสาเหตุของความชรา การศึกษาทางพันธุกรรมแสดงให้เห็นว่า เมื่อเทียบกับปัจจัยอื่นๆ การชราภาพมีความเชื่อมโยงกับโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุจำนวนมากที่สุด อาจเนื่องมาจากโมเลกุลสารอักเสบที่เซลล์เสื่อมสภาพหลั่งออกมา 


การอักเสบเกิดขึ้นเพื่อช่วยต่อสู้กับเชื้อโรคและซ่อมแซม/บำรุงรักษาอวัยวะ และมันมีประโยชน์เมื่อเปิดใช้งานชั่วคราว แต่เมื่อปล่อยไว้นาน จะเกิดอาการเรื้อรังและเป็นอันตรายต่ออวัยวะต่างๆ สำหรับคนส่วนใหญ่ ความแก่ชราจะมาพร้อมกับอาการอักเสบเรื้อรังที่เป็นระดับต่ำ การอักเสบเป็นอาการทั่วไปของวัยชราที่เรียกว่า การอักเสบจากความชรา (Inflammaging) กล่าวกันว่า เซลล์ที่เสื่อมสภาพเป็นทั้งสาเหตุและผลที่ตามมาของการอักเสบจากความชรา 



NAD+ ชะลอความแก่ชราได้อย่างไร 


 เซลล์เสื่อมสภาพและการอักเสบจากความชรา เป็นตัวขับเคลื่อนหลักที่ทำให้เกิดความชรา เนื่องจากเซลล์เหล่านี้ส่งผลให้ NAD+ ลดน้อยลง NAD+ ช่วยการทำงานของเซลล์จำนวนมากที่ช่วยให้เรามีชีวิตอยู่ มันเป็นโมเลกุลสำคัญ ที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนอาหารที่เรากินให้เป็นพลังงานของเซลล์ โปรตีนจะใช้ NAD+ เพื่อควบคุมกระบวนการสำคัญต่างๆ ของเซลล์ ความสำคัญของ NAD+ ซึ่งจะเน้นไปที่บทบาทของ NAD+ ในการชะลอวัย ระดับ NAD+ ลดลงตามอายุ และการลดลงนั้นสัมพันธ์กับโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุเกือบทั้งหมด 


สิ่งนี้เกิดขึ้น เนื่องจากหากไม่มี NAD+ เซลล์จะไม่สามารถทำงานได้ตามปกติอีกต่อไป เมื่อเซลล์ไม่สามารถผลิตพลังงานเซลล์ (ATP) จากอาหารที่เรากินได้อย่างมีประสิทธิภาพ กลไกต่างๆ ของร่างกายก็เริ่มพังทลาย ตัวชี้วัดสำคัญประการหนึ่งของความล้มเหลวในการเผาผลาญของเซลล์คือ ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย (Mitochondria dysfunction) เนื่องจากไมโตคอนเดรียเป็นออร์แกเนลล์ของเซลล์ที่รับผิดชอบในการผลิตพลังงานของเซลล์ เมื่อเซลล์ทำงานผิดปกติ อวัยวะต่างๆ ก็ทำงานผิดปกติไปด้วยเช่นกัน ซึ่งจะนำไปสู่โรคที่เราเห็นเมื่ออายุมากขึ้น


มีหลายปัจจัยที่ส่งผลให้ระดับ NAD+ ลดลง ซึ่งเกิดขึ้นเมื่ออายุมากขึ้น ปัจจัยเหล่านี้ รวมถึงการลดลงของเอ็นไซม์ที่ช่วยสังเคราะห์ NAD+ และการเพิ่มขึ้นของโปรตีนหลายชนิดที่สามารถย่อยสลาย NAD+ ได้ ซึ่งในบรรดาโปรตีนพวกนี้ CD38 จะมีส่วนสำคัญที่สุดในการลดระดับของ NAD+ เมื่ออายุมากขึ้น เอ็นไซม์ CD38 สามารถปิดวงจรได้อย่างมีประสิทธิภาพ เนื่องจากเป็นตัวเชื่อมหลักระหว่างการอักเสบและการขาดแคลนของ NAD+ 



CD38 คืออะไร? 


ในการตอบสนองต่อเชื้อโรค ระบบภูมิคุ้มกันจะพยายามกำจัดสิ่งแปลกปลอมออกจากร่างกาย การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันนี้ รวมถึงการกระตุ้น CD38 ซึ่งจะช่วยหยุดการติดเชื้อและการเติบโตของเนื้องอก อย่างไรก็ตาม เช่นเดียวกับกระบวนการทางชีวภาพอื่นๆ อะไรที่ดีมากเกินไปอาจผิดพลาดได้ เช่น การทำงานของ CD38 ที่มากเกินไป อาจไปทำลาย NAD+ ได้


ปกติเอ็นไซม์ CD38 จะสลาย NAD+ เพื่อป้องกันเชื้อโรค นอกจากนี้ CD38 ยังจะสลายโมเลกุลอื่นๆ ด้วย แต่การสลายของ NAD+ เกิดขึ้นคิดเป็นประมาณ 90% ของการทำงานของเอ็นไซม์ CD38 นักวิทยาศาสตร์บางคน เช่น Hogan และเพื่อนร่วมงาน เสนอว่า จุดประสงค์ของ CD38 คือการทำลาย NAD+ มีเบาะแสหลายประการที่สนับสนุนสมมติฐานนี้ 


เบาะแสประการแรกคือ CD38 แสดงออกส่วนใหญ่บนพื้นผิวของเซลล์ภูมิคุ้มกัน โดยหันหน้าออกด้านนอก แทนที่จะหันหน้าไปทางด้านในของเซลล์ ซึ่ง NAD+ ส่วนใหญ่ตั้งอยู่


เบาะแสที่สองคือ นอกเหนือจาก NAD+ แล้ว CD38 ยังทำลายสารตั้งต้นของ NAD+; NMN (nicotinamide mononucleotide) และ NR (nicotinamide riboside) ซึ่งจำเป็นในการสังเคราะห์ NAD+ 


เบาะแสอีกประการหนึ่งคือ แบคทีเรียบางชนิด เช่น ไข้หวัดใหญ่สายพันธุ์ใหม่ (H. influenza). ไม่สามารถสร้าง NAD+ ของตัวเองได้ ซึ่งพวกมันต้องการ NAD+ เพื่อการอยู่รอด แบคทีเรียจำนวนมากอาศัยการดูดซึม NAD+ หรือสารตั้งต้นในการเจริญเติบโต ดังนั้น การทำลาย NAD+ และสารตั้งต้นภายนอกเซลล์ของ CD38 จะช่วยให้สามารถฆ่าเชื้อโรคจากแบคทีเรียนี้ได้อย่างมีประสิทธิภาพ   


 

เซลล์ภูมิคุ้มกัน CD38 จะยับยั้งแบคทีเรียด้วยการลดอาหาร
เซลล์ภูมิคุ้มกัน CD38 จะยับยั้งแบคทีเรียด้วยการลดอาหาร

Hogan et al., 2019 | Frontiers in Immunology -  เซลล์ภูมิคุ้มกัน CD38 จะยับยั้งแบคทีเรียด้วยการลดอาหาร เอ็นไซม์ CD38 บนพื้นผิวของเซลล์ภูมิคุ้มกัน (มาโครฟาจหรืออื่นๆ) จะสลาย NAD+ และสารตั้งต้นเพื่อลดการเติบโตของแบคทีเรีย H.  Influenzae


จากการศึกษาพบว่า CD38 จะมีผลอย่างมากต่อการแก่ชราโดยการสลาย NAD+ โดยรวมแล้วการกระตุ้น CD38 ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเกิดขึ้นเมื่ออายุมากขึ้น มีส่วนอย่างมากในการสลายและการลดลงของ NAD+ ซึ่งนำไปสู่โรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ การควบคุมที่ผิดปกติของ NAD+ และ CD38 ที่เพิ่มขึ้นนั้นทำให้เกิดหลายโรคร่วมกัน 



การพร่องของ NAD+ และ CD38 มีส่วนทำให้เกิดโรค
การพร่องของ NAD+ และ CD38 มีส่วนทำให้เกิดโรค

Zeidler et al., 2022 |Am J Physiol Cell Physiol - การพร่องของ NAD+ และ CD38 มีส่วนทำให้เกิดโรค CD38 จะสลาย NAD+เมื่ออายุมากขึ้น ระดับ NAD+ จะลดลงในขณะที่ระดับ CD38 จะเพิ่มขึ้นทั้งสองมีความเกี่ยวข้องกับโรคบางชนิดที่เหมือนกัน 




วงจรอุบาทว์ (Vicious Cycle) 


โดยรวมแล้ว โมเลกุลการอักเสบที่เซลล์เสื่อมสภาพหลั่งออกมาสามารถกระตุ้น CD38 ได้ โดยเฉพาะในเซลล์ภูมิคุ้มกัน การอักเสบและการกระตุ้น CD38 มักจะเกิดขึ้นชั่วคราว แต่เมื่อเซลล์ชราสะสมมากขึ้นตามอายุ พวกมันจะนำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของ CD38 อย่างต่อเนื่องเรื้อรังผ่านการอักเสบ ดังนั้นจึงมีส่วนทำให้ NAD+ ลดลงตามอายุ


สิ่งที่น่าสนใจคือ การสูญเสีย NAD+ ยังเป็นปัจจัยที่ทำให้เกิดความชราภาพอีกด้วย และนี่ยังมีวงจรที่เลวร้ายอีก เมื่อ NAD+ หมดลง เซลล์ชราภาพก็จะเพิ่มมากขึ้น ซึ่งจะไปกระตุ้นการทำงานของ CD38 เพื่อทำให้ NAD+ ถูกทำลายมากขึ้นไปอีก หากไม่มีการแก้ไข วงจรนี้จะทำให้กระบวนการแก่ชรารุนแรงขึ้น 



การสิ้นสุดวงจร (Ending the Cycle) 


หากเซลล์ที่เสื่อมสภาพ มีสาเหตุมาจากการอักเสบเรื้อรังและการสูญเสีย NAD+ ซึ่งเป็นสาเหตุของโรคที่เกี่ยวข้องกับวัยเกือบทุกโรค


. . . แล้วทำไมถึงไม่กำจัดเซลล์พวกนี้ออกไป?


แม้ว่าเซลล์เสื่อมสภาพส่วนใหญ่ จะได้รับการปกป้องจากการตายของเซลล์ปกติ แต่ก็สามารถถูกฆ่าได้ด้วยยาที่เรียกว่า senolytics แม้ว่าการชราภาพจะเป็นเรื่องที่ดูดี ในขณะที่สาร senolytics ส่วนใหญ่จะช่วยบรรเทาโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุได้ แต่ความหลากหลายของการชราภาพทำให้มันมีความซับซ้อน ตัวอย่างเช่น เซลล์สมองสามารถกลายเป็นเซลล์ชราภาพได้ แต่เราไม่สามารถสร้างเซลล์สมองเพิ่มมากขึ้นได้เหมือนกับเซลล์ผิวหนัง ดังนั้นจึงอาจไม่ใช่เรื่องดี ที่จะฆ่าเซลล์สมองอันมีค่าของเราด้วยสารเซโนไลติกส์ ดังนั้น แทนที่จะกำจัดเซลล์ที่แก่ชรา อาจจะเป็นการดีกว่าที่จะกลับสถานะความชราภาพ เรายังไม่ถึงจุดที่สามารถทำได้ด้วยยา แต่อาจเป็นไปได้ในอนาคต 


แทนที่จะกำจัดหรือคืนสภาพเซลล์ชรา, การใช้ตัวยับยั้ง CD38 (CD38 inhibitors) หรือ NAD+ booster อย่างเช่น NMN เพื่อช่วยยับยั้งผลกระทบด้านลบของการแก่ชราได้


เป้าหมายเฉพาะเหล่านี้ เพื่อหลีกเลี่ยงความซับซ้อนของการแปรผันของสภาวะชราภาพ ซึ่งเราอาจจะเข้าใจได้ดีขึ้นในเร็วๆ นี้ แท้จริงแล้ว ยังคงมีคำถามมากมายที่ต้องตอบก่อนที่จะเข้าใจธรรมชาติที่แท้จริงของความชราภาพ 


คำถามหนึ่งที่ยังไม่ได้รับคำตอบคือ เหตุใดเซลล์ชราจึงไม่ถูกกำจัด หรือกลับคืนสภาพตามธรรมชาติ จากแผนภูมิอายุขัยพุ่งสูงขึ้นในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ดังนั้นจึงเป็นไปได้ที่กระบวนการคัดเลือกโดยธรรมชาติไม่มีโอกาสตามทัน อายุขัยเพิ่มขึ้นอย่างมาก เนื่องจากความก้าวหน้าทางเทคโนโลยี ที่ไม่ได้กล่าวถึงกระบวนการทางชีววิทยาที่สำคัญ เช่น การเหนี่ยวนำเซลล์ชราภาพ


ตอนนี้ดูเหมือนว่า เราสามารถก้าวข้ามวิวัฒนาการได้อีกครั้ง เมื่อเราเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับการชราภาพ เรายังสามารถเร่งวิวัฒนาการด้านต่างๆ ได้ด้วยการค้นหายีนที่ทำให้เรามีอายุยืนยาวขึ้น เรารู้ว่า มียีนที่เกี่ยวข้องกับการกำจัดเซลล์ที่แก่ชราได้ และคนที่มียีนนี้มีแนวโน้มที่จะมีอายุยืนยาวขึ้น (R)



References


Hogan KA, Chini CCS, Chini EN. The Multi-faceted Ecto-enzyme CD38: Roles in Immunomodulation, Cancer, Aging, and Metabolic Diseases. Front Immunol. 2019 May 31;10:1187. doi: 10.3389/fimmu.2019.01187. PMID: 31214171; PMCID: PMC6555258.

 

Zeidler JD, Hogan KA, Agorrody G, Peclat TR, Kashyap S, Kanamori KS, Gomez LS, Mazdeh DZ, Warner GM, Thompson KL, Chini CCS, Chini EN. The CD38 glycohydrolase and the NAD sink: implications for pathological conditions. Am J Physiol Cell Physiol. 2022 Feb 9. doi: 10.1152/ajpcell.00451.2021. Epub ahead of print. PMID: 35138178.

 

Bektas A, Schurman SH, Sen R, Ferrucci L. Aging, inflammation and the environment. Exp Gerontol. 2018 May;105:10-18. doi: 10.1016/j.exger.2017.12.015. Epub 2017 Dec 21. PMID: 29275161; PMCID: PMC5909704.

 

Chung HY, Kim DH, Lee EK, Chung KW, Chung S, Lee B, Seo AY, Chung JH, Jung YS, Im E, Lee J, Kim ND, Choi YJ, Im DS, Yu BP. Redefining Chronic Inflammation in Aging and Age-Related Diseases: Proposal of the Senoinflammation Concept. Aging Dis. 2019 Apr 1;10(2):367-382. doi: 10.14336/AD.2018.0324. PMID: 31011483; PMCID: PMC6457053.

 

Di Micco, R., Krizhanovsky, V., Baker, D. et al. Cellular senescence in ageing: from mechanisms to therapeutic opportunities. Nat Rev Mol Cell Biol 22, 75–95 (2021). https://doi.org/10.1038/s41580-020-00314-w

 

Martini H, Passos JF. Cellular senescence: all roads lead to mitochondria. FEBS J. 2022 Jan 20. doi: 10.1111/febs.16361. Epub ahead of print. PMID: 35048548.

 

Jurk D, Passos JF. Senolytic drugs: Beyond the promise and the hype. Mech Ageing Dev. 2022 Mar;202:111631. doi: 10.1016/j.mad.2022.111631. Epub 2022 Jan 12. PMID: 35032547.

Commentaires


สินค้าขายดี

bottom of page